Лекарства за подагра

Основната цел на лекарствената терапия за подагра е двойна. Първо, острата възпалителна атака трябва да бъде бързо и безопасно потисната. След това, нивата на пикочна киселина трябва да се поддържат под целевите нива в дългосрочен план, за да се разтворят кристалите и да се спрат атаките. Този подход се нарича стратегия „лечение до цел“. За повечето пациенти целевото ниво е под 6 mg/dL. При пациенти с тофусни лезии и чести рецидиви е разумно да се целят нива под 5 mg/dL. Това не е списък с желания, а стратегическа цел, която намалява риска от по-нататъшни атаки и разрушаване на ставите. [1]

Дългосрочната терапия за понижаване на уратите не се предписва на всички, а по-скоро при ясни индикации. Приоритетните индикации включват тофуси, чести пристъпи, рентгенологично потвърдено увреждане на ставите и съпътстващо умерено до тежко хронично бъбречно заболяване. Първият избор за повечето пациенти е алопуринол, титриран до целевото ниво, включително тези с хронично бъбречно заболяване. [2]

Важно е да се разберат ограниченията на диетата. Само диетата рядко е в състояние да поддържа устойчиво нивата на пикочна киселина на целевите нива. Следователно, почти винаги ще е необходим дългосрочен прием на лекарства за понижаване на уратите. Това е изрично посочено в съвременните насоки. [3]

Накрая, при започване на терапия за понижаване на уратите, предизвиканите пристъпи са почти неизбежни. Това е нормална реакция към „люлеенето“ на кристалите. За да се подпомогне спокойно справянето с този период, се предписват профилактични противовъзпалителни лекарства с ниски дози за 3-6 месеца или по-дълго, ако е необходимо. [4]

Облекчаване на остър пристъп на подагра

През първите няколко часа бързото противовъзпалително действие е ключово. Налични са три ефективни варианта: нестероидни противовъзпалителни средства, ниски дози колхицин и глюкокортикостероиди. Изборът зависи от противопоказанията, стадия на хроничното бъбречно заболяване, съпътстващите лекарства и броя на засегнатите стави. При моноартрит, вътреставните глюкокортикостероиди често осигуряват най-бърз ефект. [5]

Колхицинът е ефективен в ниски дози, когато се започне в рамките на първите 24-36 часа. Класическият съвременен режим е натоварваща доза, последвана от друга малка доза час по-късно, последвана от кратък поддържащ курс от 1-2 дози на ден в продължение на няколко дни. Високите „стари“ дози не се използват поради токсичност. [6]

Нестероидните противовъзпалителни лекарства (НСПВС) облекчават болката и отока, но изискват защита на стомаха и отчитане на риска за бъбреците и сърцето. На практика се използват стандартни противовъзпалителни дози в продължение на 5-7 дни, последвани от бързо намаляване. [7]

Системните глюкокортикостероиди са подходящи, когато други опции са противопоказани и при полиартрит. Често се използва кратък курс с постепенно намаляване на дозата или еднократна вътреставна инжекция за изолирани лезии. [8]

Таблица 1. Облекчаване на пристъп на подагра: насоки за дозиране

Клас	Лекарства и типични схеми на лечение	Ключови моменти
Колхицин	1,2 mg веднъж, след 1 час 0,6 mg, след това 0,6 mg 1-2 пъти дневно в продължение на 2-3 дни	Започнете възможно най-рано. Адаптирайте дозата при хронично бъбречно заболяване. Следете за взаимодействия с инхибитори на CYP3A4 и P-gp. [9]
Нестероидни противовъзпалителни лекарства	Например, напроксен 500 mg 2 пъти дневно, индометацин 50 mg 3 пъти дневно, еторикоксиб 120 mg 1 път дневно, курс 3-7 дни	Обмислете риска за стомаха, бъбреците и сърцето. Добавете инхибитор на протонната помпа, ако има риск от гастропатия. [10]
Глюкокортикостероиди	Перорален преднизолон в кратък курс или интраартикуларен триамцинолон за моноартрит	За предпочитане в случаи на противопоказания за колхицин и нестероидни лекарства, както и в случаи на полиартрит. [11]
Инхибитори на интерлевкин 1	Канакинумаб за чести пристъпи, когато стандартните лечения не са подходящи	Специализирано назначаване при строги показания. [12]

Предотвратяване на пристъпи при започване на терапия за понижаване на уратите

За да се избегне рецидив на серия от болезнени пристъпи след започване на лекарства за понижаване на уратите, се предписва профилактика с ниски дози противовъзпалителни лекарства. Най-проучваният вариант е колхицин в ниска дневна доза в продължение на 3-6 месеца, понякога по-дълго, докато нивата на пикочна киселина са постоянно под целевите нива. Алтернатива са ниски дози нестероидни противовъзпалителни лекарства или ниски дози перорални глюкокортикостероиди, ако колхицинът е противопоказан. [13]

Дозите се избират индивидуално, като се вземат предвид скоростта на гломерулна филтрация и лекарствените взаимодействия. Колхицин не трябва да се комбинира със силни инхибитори на CYP3A4 и P-gp при пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане поради риск от животозастрашаващи токсични реакции. [14]

Пациентът трябва да разбере, че профилактиката е временен мост през „турбулентния“ период от първите няколко месеца. Терапията за понижаване на уратите не трябва да се прекъсва поради пристъп. Пристъпът трябва да се лекува отделно и титрирането до целта трябва да продължи. [15]

Нивата на пикочна киселина се наблюдават ежемесечно по време на фазата на титриране и поне веднъж годишно след достигане на целта. Това подобрява придържането и позволява навременно коригиране на режима. [16]

Таблица 2. Предотвратяване на пристъпи при започване на терапия за понижаване на уратите

Опция	Типични дози	Кога да изберете
Колхицин	0,5-0,6 мг 1-2 пъти дневно в продължение на 3-6 месеца	Базов вариант със запазена бъбречна функция и без опасни взаимодействия. [17]
Нестероидни противовъзпалителни лекарства	Ниска доза напроксен със стомашна защита	В случай на непоносимост към колхицин и нисък кардиоренален риск. [18]
Ниска доза перорален глюкокортикостероид	Индивидуални и краткосрочни	Ако и двете предишни опции са противопоказани. [19]

Дългосрочна терапия за понижаване на уратите

Инхибиторите на ксантин оксидазата са основният метод на лечение. Алопуринолът е първият избор за повечето пациенти, включително тези с хронично бъбречно заболяване. Те започват с ниска доза и я увеличават на всеки 2-4 седмици, докато се достигне целевото ниво на пикочна киселина. Максималните дози са по-високи, отколкото често се смята, и са безопасни за употреба при редовно наблюдение. [20]

Фебуксостат е алтернатива за пациенти с непоносимост към алопуринол или неефективност при максимални дози. Въпросът за безопасността при сърдечно-съдови заболявания беше обсъден след проучването CARES, което демонстрира повишена смъртност при фебуксостат при пациенти с установено сърдечно-съдово заболяване, което доведе до предупреждения в листовката. По-късното проучване FAST демонстрира не по-малка ефикасност от алопуринол в избрана кохорта пациенти със сърдечно-съдова безопасност, но тези данни се интерпретират с повишено внимание. Решението се взема индивидуално, като се взема предвид рисковият профил. [21]

Урикозуриците увеличават бъбречната екскреция на пикочна киселина. Пробенецид се използва, когато инхибиторите на ксантин оксидазата са неефективни или непоносими, при условие че няма нефролитиаза и бъбречната функция е запазена. Бензбромаронът е ограничен в някои страни поради риска от тежка хепатотоксичност. Лезинурад беше напълно изтеглен от пазара по търговски причини и сега не е наличен. [22]

Ензимна терапия с пеглотиказа е показана при ограничен брой пациенти с тежко тофусно заболяване, при които стандартната терапия е била неуспешна. Едновременното приложение с метотрексат значително увеличава дела на трайните отговори и намалява инфузионните реакции. Дефицитът на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа трябва да бъде изключен преди започване. [23]

Таблица 3. Инхибитори на ксантин оксидазата: започване, титриране, ключови рискове

Подготовка	Старт и титруване	Максимум и цели	Специални мерки за сигурност
Алопуринол	Обикновено 100 mg на ден, при хронично бъбречно заболяване можете да започнете с 50 mg; увеличавайте на всеки 2-4 седмици, докато се достигне целта	До 600-800 мг на ден, ако е необходимо	При пациенти с висок риск се обмисля генотипизиране на HLA-B*58:01. Ако резултатът е положителен, алопуринолът е противопоказан. Следете кожните реакции. [24]
Фебуксостат	40 мг на ден, ако няма цел, увеличете до 80 мг	Корекция на нивата на пикочна киселина	При пациенти с установено сърдечно-съдово заболяване, претеглете рисковете и ползите. Противопоказан в комбинация с азатиоприн и меркаптопурин. [25]

Специални клинични ситуации и избор на режим на лечение

Хроничното бъбречно заболяване не изключва употребата на алопуринол. Напротив, той остава лекарството от първа линия с ниска начална доза и бавно титриране. Пробенецидът е неефективен и може да бъде опасен при наличие на значително намаляване на скоростта на гломерулна филтрация. [26]

При сърдечно-съдови заболявания обикновено се предпочита алопуринол. Ако е противопоказан или неефективен, фебуксостат се разглежда индивидуално след обсъждане на риска, като се вземат предвид данните от CARES и FAST. [27]

Ако имате анамнеза за уратни камъни, урикозуричните средства не се препоръчват. За да се предотврати повторното образуване на камъни, е важен правилният прием на течности и, ако е необходимо, алкализиране на урината с цитрати под контрол на киселинността на урината. Рутинното алкализиране обаче не е необходимо при предписване на урикозурични средства и няма доказана полза за повечето пациенти с подагра. [28]

По време на остър пристъп, терапията за понижаване на уратите не трябва да се прекъсва. Всъщност, настоящите насоки позволяват започване на алопуринол незабавно по време на обостряне, при условие че е осигурена противовъзпалителна защита. Това намалява забавянията и ускорява постигането на целевите стойности. [29]

Таблица 4. Бърз избор на режим за понижаване на уратите въз основа на клинични състояния

Ситуация	Кое е за предпочитане?	Какво да избягвате
Хронично бъбречно заболяване, умерено до тежко	Алопуринол с ниска начална доза и титриране до целта	Пробенецид поради ниска ефикасност и риск
Сърдечно-съдови заболявания	Алопуринол като основен избор	Фебуксостат без индивидуална оценка на риска
Уратни камъни	Инхибитори на ксантин оксидазата, режим на прием на течности, алкализиране според показанията	Урикозурици за нефролитиаза
Тежка тофачна форма, неуспех на стандартната терапия	Пеглотиказа плюс метотрексат под наблюдение	Неразрешено прекъсване на терапията по време на провокирани пристъпи

Лекарствени взаимодействия и мониторинг на безопасността

Комбинацията от фебуксостат с азатиоприн или меркаптопурин е строго противопоказана. Инхибирането на ксантин оксидазата рязко повишава техните концентрации и може да доведе до тежка миелосупресия. Това е отразено в настоящите инструкции и потвърдено от клинични наблюдения. [30]

Алопуринол и азатиоприн, използвани заедно, са приемливи само в специализирани ситуации и с рязко намаляване на дозата на азатиоприн до приблизително една четвърт от първоначалната, при често проследяване на кръвните показатели. Такива режими не трябва да се използват самостоятелно. [31]

Колхицинът има опасни взаимодействия със силни инхибитори на CYP3A4 и P-gp, особено при пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане. В такива случаи комбинациите са противопоказани поради риск от фатална токсичност. Винаги проверявайте едновременно приеманите лекарства, включително макролидни антибиотици и някои антивирусни средства. [32]

Пробенецид има множество фармакокинетични взаимодействия. Той повишава концентрациите на много бета-лактамни антибиотици и метотрексат, а при пациенти с нарушена бъбречна функция може да загуби урикозуричния си ефект. Пробенецид е противопоказан при пациенти с уратни камъни. [33]

Таблица 5. Критични лекарствени взаимодействия при лечението на подагра

Комбинация	Какъв е рискът?	Какво да направите
Фебуксостат плюс азатиоприн или меркаптопурин	Тежка миелосупресия, противопоказана	Не комбинирайте. Намерете алтернатива. [34]
Алопуринол плюс азатиоприн	Рязко повишаване на токсичността	Възможно е само чрез намаляване на дозата азатиоприн до приблизително 25 процента и често проследяване на кръвните показатели по специализирани схеми. [35]
Колхицин плюс силни инхибитори на CYP3A4 и P-gp при бъбречно или чернодробно увреждане	Риск от фатална токсичност	Избягвайте комбинацията, потърсете алтернатива. [36]
Пробенецид плюс бета-лактамни антибиотици	Значително повишаване на концентрациите на антибиотици	Вземете това предвид при коригиране на дозата. Използвайте с повишено внимание в случаи на намалена бъбречна функция. [37]

Урикозурици: място в терапията и ограничения

Пробенецид е ефективен при пациенти с адекватна бъбречна функция и липса на уратни камъни. Предписва се като допълнение към алопуринол или като алтернатива в случаи на непоносимост. Адекватен прием на течности и наблюдение за урикозурия са от съществено значение. [38]

Бензбромарон се предлага в някои страни, но употребата му е ограничена поради риска от тежка лекарствено-индуцирана хепатотоксичност. Следователно, с наличието на безопасни и ефективни алтернативи, употребата му става все по-рядка. [39]

Лесинурад е изтеглен от производство и пазара, включително в Европейския съюз и Съединените щати, така че вече не се счита за опция. Ако видите препратки към него, тази информация е остаряла. [40]

При рецидивиращи уратни камъни не се използват урикозурични средства. Вместо това се набляга на инхибитори на ксантин оксидазата, прием на течности и, ако е необходимо, алкализиране на урината с контрол на киселинността. [41]

Таблица 6. Урикозурици: сравнение

Подготовка	За кого е подходящо?	Ключови ограничения
Пробенецид	Запазена бъбречна функция, без камъни, не е достигната целта с алопуринол	Ниска ефикасност с намалена скорост на гломерулна филтрация, множество взаимодействия
Бензбромарон	Ако други опции не са налични и са под контрол	Риск от хепатотоксичност, регулаторни ограничения в някои страни
Лесинурад	Не е приложимо	Лекарството е изтеглено от пазара

Биологична и ензимна терапия за тежка подагра

Пеглотиказа, ензим, разграждащ пикочната киселина, се използва при пациенти с рефрактерна тофозна подагра, при които стандартните схеми на лечение са се оказали неуспешни. Лекарството се прилага чрез инфузия съгласно строг протокол с премедикация и мониторинг. Едновременното приложение на метотрексат повишава спазването на режима на лечение и намалява риска от инфузионни реакции. [42]

Инхибиторите на интерлевкин-1 се използват при чести пристъпи, когато стандартните противовъзпалителни лекарства са противопоказани или неефективни. Канакунумаб има съответстващо показание в Европа за избрани пациенти. Предписването изисква опит и оценка на съотношението полза-риск. [43]

Тези методи не заместват основната стратегия „лечение до цел“, а по-скоро отговарят на необходимостта от сложни клинични случаи. Правилният подбор на пациентите и мониторингът на безопасността са ключът към успеха. [44]

При планиране на терапията трябва да се изключи дефицит на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа, за да се предотврати хемолиза, а нивата на пикочна киселина трябва да се следят, за да се оцени трайният отговор. [45]

Таблица 7. Инхибитори на пеглотиказа и интерлевкин 1: кога да се обмисли

Ситуация	Какво да използвате	Какво да контролираме
Рефрактерна тофозна подагра	Пеглотиказа, за предпочитане с метотрексат	Нива на пикочна киселина, инфузионни реакции, дефицит на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа
Чести пристъпи с противопоказания за стандартна терапия	Канакунумаб при избрани пациенти	Инфекции, рисков профил, ефикасност

Практически алгоритъм за титруване и контрол

Започнете прием на инхибитор на ксантин оксидазата възможно най-скоро, без да го отлагате поради пристъп. Незабавно предпишете противовъзпалителна профилактика. Увеличавайте дозата на всеки 2-4 седмици, докато се достигне целта, като следите пикочната киселина ежемесечно. След като целта се достигне, следете поне веднъж годишно. Това е прост и надежден път към ремисия. [46]

Ако целевото ниво не се постигне с максимално поносимата доза алопуринол, добавете урикозурик, ако няма камъни и бъбречната функция е запазена, или преминете към фебуксостат след оценка на сърдечносъдовия риск. В тежки случаи с тофуси и неуспех на стандартната терапия, помислете за пеглотиказа. [47]

Имайте предвид фармакогенетиката. При пациенти от източноазиатски и афроамерикански произход е подходящо да се проведе HLA-B*58:01 тест преди започване на алопуринол. Положителният резултат е силен аргумент срещу предписването. Ниската начална доза и бавното титриране намаляват риска от свръхчувствителност. [48]

Всякакви необичайни кожни реакции по време на прием на алопуринол или фебуксостат изискват незабавно прекратяване на приема и медицинска оценка. Безопасността е по-важна от скоростта на постигане на желания ефект. [49]

Таблица 8. Цели и мониторинг на терапията за понижаване на уратите

Параметър	Препоръка
Целта на мнозинството	Пикочна киселина под 6 мг на децилитър
Цел на тофуси или чести атаки	Под 5 мг на децилитър
Честота на мониторинг на титруването	Месечно
Дългосрочна превенция на атаки	Обикновено 3-6 месеца, по-дълго, ако пристъпите продължават