Деменция при болестта на Алцхаймер: Какво се случва?

Макроскопските промени в болестта на Алцхаймер включват дифузна мозъчна атрофия с намаляване на обема на конволите и разширяване на браздите. При патохистологично изследване пациентите с болестта на Алцхаймер са диагностицирани със сенилни плаки, неврофибриларни гломерули и намаление на броя на невроните. Подобни промени са възможни и при нормално стареене на мозъка, но за болестта на Алцхаймер те се характеризират с тяхното количествено изразяване и локализация, които имат диагностично значение.

[1], [2], [3], [4], [5]

Холинергични системи

Болестта на Алцхаймер в мозъка нарушава функционирането на холинергичните системи. Имаше негативна корелация между специфична активност аутопсия ацетилтрансфераза (ензим, отговорен за синтеза на ацетилхолин) и тежестта на деменция, както е определено с помощта на специални везни малко преди смъртта. Болестта на Алцхаймер бележи селективната смърт на холинергичните неврони. Както при лабораторни животни, така и при хора, е показан отрицателен ефект на антихолинергичните средства върху извършването на тестове, оценяващи паметта. Същевременно употребата на средства, които повишават холинергичната активност, доведе до подобряване на тестовете при лабораторни животни и хора със структурни промени в мозъка или изложени на антихолинергични лекарства. Роля на отслабване активност на холинергичните системи в патогенезата на болестта на Алцхаймер и потвърди положителните резултати от клинични изпитвания на инхибитори на холинестераза - ензим, предоставящи метаболитно разграждане на ацетилхолин.

[6], [7], [8], [9], [10], [11]

Адренергични системи

Неврохимичните промени в болестта на Алцхаймер са сложни. Промените в холинергичната активност могат да бъдат засилени чрез дисфункция на други невротрансмитерни системи. Клонидин, който е агонист на пресинаптичните алфа 2-адренергични рецептори, може да наруши функцията на фронталната кора. Алфа-2-адренергичните антагонисти (напр. Идазоксан) повишават освобождаването на норадреналин чрез блокиране на пресинаптичните рецептори. Изследванията върху животни показват, че инхибиторите на холинестеразата повишават способността за учене, а блокирането на пресинаптичните алфа 2-адренергични рецептори може да потенцира този ефект. По този начин се наблюдава повишаване на способността за учене на лабораторни животни, при което се прилага субпражна доза ацетилхолинестеразни инхибитори в комбинация с антагонисти на алфа2-адренорецепторите. В момента се провеждат клинични проучвания на тази комбинация от лекарства.

[12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24]

Механизми на смъртта на невроните

Вълнуващи аминокиселини

Ексцитаторните аминокиселини (VAL) могат да играят важна роля в патогенезата на болестта на Алцхаймер. Установено е, че апоптозата (програмирана клетъчна смърт) може да бъде резултат от повишена активност на глутаматергичните мозъчни системи. В хипокампуса, кортико-кортикалните и кортико-стриаталните прогнози се откриват високи концентрации на глутамат и аспартат. Активирането на глутаматните рецептори води до дългосрочно потенциране, което може да се дължи на образуването на следи от памет. Хиперстимулацията на тези рецептори може да доведе до невротоксичен ефект. Бяха идентифицирани три вида йонотропни BAA рецептори: NMDA, AMPA и ацетат. NMDA рецепторите, които играят важна роля в процесите на паметта и ученето, могат да бъдат стимулирани от глутамат и аспартат, докато самият NMDA е химичен аналог на глутаминова киселина. Ефектът от NMDA рецепторната глутаматна стимулация е алостерична модулирана от рецепторните места, взаимодействащи с полиамин и глицин. Калциевият канал, свързан с NMDA рецептора, е блокиран от магнезиеви йони по потенциален начин. NMDA рецепторните антагонисти, които действат само след активирането на рецепторите, също имат свързващо място в йонния канал. Лабораторните животни показват невропротективни свойства на антагонисти на NMDA и AMPA рецепторите.

[25], [26], [27], [28], [29], [30], [31]

Оксидативен стрес

Окисляване да образуват свободни радикали може да бъде отговорен, поне отчасти, невронално увреждане в болестта на Алцхаймер и други невродегенеративни заболявания. Предполага се, че токсичният ефект на В-амилоида в болестта на Алцхаймер се медиира от свободните радикали. "почистване" на свободните радикали и други лекарства, които инхибират оксидативен невронално увреждане (например, имуносупресори, които инхибират транскрипционни фактори, които участват в процеса невродегенеративно) в бъдеще могат да играят роля при лечението на болестта на Алцхаймер.

Калций

Калцийът е химически медиатор, който играе жизненоважна роля във функционирането на невроните. Освен това увреждането на невроните може да бъде причинено от нарушение на калциевата хомеостаза. В проучвания, проведени както в лабораторни животни, така и при хора, е доказано, че нимодипин (но не и други блокери на калциевите канали) е способен да подобри паметта и ученето.

[32], [33], [34], [35], [36], [37], [38], [39]

Възпаление

На участие възпалителни механизми Алцхаймер патогенеза заболяване епидемиологични данни показват, откриване на възпалителни фактори в зоните на невродегенерация, както и данните, получени ин витро и в лабораторни животни. Установено е, че болестта на Алцхаймер е по-често при пациенти, получаващи дългосрочни нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС), както и на лекуващия за ревматоиден артрит. А проспективно проучване в Балтимор (САЩ) са открити по-нисък риск от развитие на болестта на Алцхаймер при хора, които приемат нестероидни противовъзпалителни средства за повече от 2 години, в сравнение с възрастта съответстваща контролна група, и колкото по-дълго се нестероидни противовъзпалителни средства, се понижава риска от заболяване. В допълнение, изненадващите двойки близнаци с риск от болестта на Алцхаймер, използването на НСПВС намалява риска от развитие на заболяването и забавя неговото развитие.

Тъй като маркери за възпаление в областта на невродегенерация при болестта на Алцхаймер разкрити интерлевкини IL-I и IL-6, активирана микроглия, Clq (ранните компоненти на каскадата на комплемента), както и остри реагенти фаза. Проучвания върху тъканни култури in vitro и на лабораторни животни потвърждават концепцията, че възпалителните фактори могат да участват в патогенезата на астмата. Например, трансгенен миши модел, беше показано, че увеличава производството на IL-6 се свързва с развитието на невродегенерация и Р-амилоид токсичност се повишава от Clq, което взаимодейства с него и повишава неговата агрегация. В различни клетъчни култури, IL-2 увеличава производството на амилоиден прекурсорен протеин и подобрява токсичния ефект на Р-амилоид 1-42.

Метаболизъм на амилоидния протеин

Съгласно хипотезата за амилоидна каскада предложен Selkoe, образуване на амилоид - етапа на иницииране в патогенезата на болестта на Алцхаймер. Невритни плаки, съдържащи амилоид присъства в болестта на Алцхаймер в тези области на мозъка участват в процеси с паметта, плътността на плаки е пропорционална на тежестта на когнитивно увреждане. Освен това, генетичните мутации, лежащи в основата на болестта на Алцхаймер, са свързани с увеличаване на производството и амилоидното отлагане. В допълнение, при пациенти със синдром на Даун, които стигат до 50-годишна възраст, болестта на Алцхаймер в ранна възраст се намират в натрупване на амилоид в мозъка - много преди развитието на други патологични промени, характерни за болестта на Алцхаймер. In vitro бета амилоид уврежда невроните, активира микроглия и възпалителни процеси и блокирането на образуването на Р-амилоид предотвратява токсичните ефекти. При трансгенни мишки, трансплантирани с мутантен човешки амилоиден прекурсорен протеинов ген, се развиват много от патоморфологичните признаци на болестта на Алцхаймер. От фармакологична гледна точка началният стадий на амилоидната каскада е потенциална цел за терапевтична интервенция при болестта на Алцхаймер.

Метаболизъм на тау протеин

Неврофибрилните гломерули са друг характерен патогистологичен маркер на болестта на Алцхаймер, но те се срещат и при редица други невродегенеративни заболявания. Гломерите се състоят от сдвоени нишки, образувани в резултат на патологична агрегация на тау протеин. Най-често те се намират в аксоните. Патологичното фосфорилиране на тау протеин може да разруши стабилността на микротубулната система и да участва в образуването на гломерули. Фосфорилиран тау протеин се открива в хипокампуса, париета и фронталната кора, т.е. В тези зони, които са засегнати от болестта на Алцхаймер. Средства, които влияят върху метаболизма на тау протеин, могат да предпазят невроните от разрушаването, свързано с образуването на гломерули.

Генетика и молекулярна биология

Развитието на някои случаи на болестта на Алцхаймер е свързана с мутации в гените, кодиращи пресенилин 1, пресенилин 2, и амилоиден прекурсорен протеин. Други генотипове, например APOE-e4, са свързани с повишен риск от болестта на Алцхаймер. Има три алела на аполипопротеин Е ген (APOE), локализиран на хромозома 19: APOE-e2 и APOE-те и APOE-e4. При всички възрастни хора, настанени в институциите за грижи, се открива все по-често срещана APOE-e4. В някои проучвания, присъствието на алела APOE-e4 при пациенти с болестта на Алцхаймер с късна проява е свързана с повишен риск от развитие на болестта, по-рано възрастта, на смърт и по-тежко протичане на заболяването, но и други изследователи, тези находки не са потвърдени.